© А.В. Алясова
УДК 616-006
Поступила 02.12.2004
Показано клиническое значение определения опухолевых маркеров в мониторинге течения различных злокачественных новообразований и оценке эффективности их лечения.
Рассмотрена целесообразность определения отдельных онкомаркеров в клинической практике, даны схемы их временного исследования.
A clinical significance of the tumoral marker determination in a monitoring of the different malignant tumor flow and an effectiveness assessment of their treatment is demonstrated.
An expediency of the separate oncomarker determination in a clinical practice is regarded, the schemes of their temporal investigation are given.
Онкомаркеры — большая группа факторов, обнаруживаемых в злокачественных и ассоциированных со злокачественным ростом клетках. По своей природе они, в основном, являются протеинами или полипептидами, формирующимися внутри и на поверхности опухолевых клеток или же образующимися в результате индукции в других клетках.
Считается, что опухолевые маркеры (ОМ) должны:
продуцироваться злокачественным новообразованием и отсутствовать у здоровых людей и больных доброкачественными опухолями;
концентрация ОМ в сыворотке крови или моче должна коррелировать с размером опухоли;
обнаруживаться до клинического проявления рецидивов и метастазов;
легко определяться в биологических жидкостях.
Однако ни один из существующих онкомаркеров не соответствует данной характеристике полностью. Концентрация ОМ может повышаться и при злокачественном росте и при целом ряде соматических заболеваний.
Для каждого ОМ существует два основных показателя — чувствительность и специфичность. Чувствительность — выявляемая доля лиц из группы больных раком, верифицированным гистологически, с повышенным уровнем ОМ; специфичность — доля лиц из группы пациентов, не имеющих рака, с нормальным уровнем ОМ. Чем ближе эти показатели к 100%, тем выше диагностическая ценность того или иного маркера.
В настоящее время известно около 100 опухолевых агентов и биологически активных веществ, которые принято считать маркерами злокачественных новообразований. Диагностическая значимость ОМ различна. Только некоторые из них используются в клинической практике.
Основной областью применения ОМ является мониторинг течения заболевания, а также определение эффективности хирургического, лучевого, медикаментозного лечения. Большее диагностическое значение имеет динамика концентрации маркера, нежели единичное определение его уровня. При проведении комплексного лечения целесообразно определять исходные показатели ОМ и оценивать их изменения после каждого этапа лечения, а при применении полихимиотерапии — через 12—14 дней по окончании каждого курса. Для большинства ОМ выявлена закономерность между концентрацией маркера и клинической эффективностью терапии. При достижении полной регрессии опухоли ОМ не определяется или снижается до уровня нормы. В случаях частичной регрессии злокачественного новообразования наблюдается уменьшение концентрации ОМ более чем на 50% от исходного. Прогредиентность течения опухолевого процесса сопровождается возрастанием показателя на 25% и более от начальных его значений у данного больного. Однако различные нарушения функции печени и почек также могут вызвать ложное повышение уровня ОМ.
Маркерный мониторинг желательно продолжать и после окончания всех видов лечения. Рецидивирование, или метастазирование, может быть обнаружено при помощи ОМ за 2—6 мес и более до клинической манифестации, когда невозможно определить признаки возврата болезни с помощью других методов.
Для скрининга злокачественных опухолей маркеры не имеют самостоятельного значения. Наряду с этим в группах высокого риска некоторых злокачественных новообразований установлена достаточная эффективность применения ОМ для выявления опухоли, например кальцитонина — при раке щитовидной железы или нейронспецифической енолазы — при раке легкого.
К опухолевым маркерам, наиболее часто используемым в клинической практике, относятся раково-эмбриональный антиген, ос-фетопротеин, хорионический гонадотропин, карбогидратный антиген 19-9, раковые антигены 72-4, 153, 125, муциноподобный раково-ассоциированный антиген, простатаспецифические маркеры, цитокератин 19 фрагмент, нейронспецифическая енолаза, кальцитонин, тиреоглобулин, антиген плоскоклеточной карциномы.
Раково-эмбриональный антиген (РЭА) продуцируется в эмбриональном периоде и обнаруживается в основном в желудочно-кишечном тракте и сыворотке плода. После рождения продукция антигена подавляется, поэтому в сыворотке крови здоровых взрослых людей имеются только следы РЭА. Его уровень у некурящих составляет в норме 2,5—5 нг/мл. Верхняя граница нормы для здоровых курильщиков — 7—10 нг/мл. В небольшом количестве РЭА можно выявить в нормальной слизистой оболочке толстой кишки, легких и лактирующей молочной железе.
При развитии опухолей концентрация РЭА в сыворотке крови повышается и достаточно точно отражает особенности течения злокачественного процесса. Факторами, влияющими на уровень РЭА, являются:
степень распространенности опухолевого процесса (прямая зависимость);
размеры опухоли (прямая зависимость);
степень дифференцировки (высокодифференцированные новообразования активнее продуцируют РЭА).
Наиболее важное диагностическое значение РЭА имеет при колоректальном раке (чувствительность теста в зависимости от вышеперечисленных факторов колеблется от 25 до 80%, достигая 100% при наличии метастазов в печень), при раке поджелудочной железы (60—80%), при раке желудка и тонкого кишечника (60—75%). Показано, что исходный уровень РЭА, а также его динамика в послеоперационном периоде позволяют осуществлять индивидуальный прогноз продолжительности жизни больного. Указывающим на короткий безрецидивный период, низкую 5-летнюю выживаемость считается уровень РЭА более 8 нг/мл. Подтверждено существование зависимости между временем удвоения концентрации РЭА в крови и продолжительностью жизни больных на примере пациентов с колоректальным раком с метастазами в печень. В случаях, если этот показатель составлял до 11 дней, продолжительность жизни пациента соответствовала 88—96 дням, а при времени удвоения более 102 дней — длительность жизни возрастала до 717 дней.
У радикально оперированных больных диагностически значимым показателем начала возврата болезни можно считать 100% увеличение исходного уровня РЭА. Возрастание концентрации антигена может на 3—5 мес опережать появление клинических симптомов рецидива заболевания. При организации диспансерного мониторинга за больными колоректальным раком, перенесшими радикальную операцию, целесообразно определять РЭА ежемесячно в течение первого полугодия, затем 1 раз в 3 мес — до 2 лет, в последующем — каждые 6 мес; за больными раком желудка — 1 раз в 2 мес — до 2 лет, затем 1 раз в 6 мес в течение третьего года, в дальнейшем — 1 раз в год.
Необходимо отметить, что уровень РЭА выше нормального может отмечаться у 20—30% больных раком молочной железы, у 25—40% пациентов с раком легкого, в 20—30% случаев рака яичников, в 30—50% наблюдений рака мочевого пузыря, а также при опухолях печени, хорионэпителиоме, саркомах, меланомах. Кроме того, у
20—50% больных с соматическими заболеваниями — циррозами печени, хроническими гепатитами, панкреатитами, язвенными колитами, болезнью Крона, пневмониями, бронхитами, туберкулезом, эмфиземой легких, муковисцидозом, аутоиммунными заболеваниями — обнаруживается повышенный уровень РЭА в сыворотке, однако он обычно нормализуется после наступления клинического улучшения.
Альфа-фетопротеин (АФП) — это гликопротеин, образующийся в физиологических условиях в желточном мешке, фетальной печени, фетальном гастроинтестинальном тракте. Физиологическая роль АФП — ингибирование протеаз, промоция роста клеток и органов, связывание эстрогенов и ретиноевой кислоты, иммуносупрессия во время беременности.
В сыворотке крови плода максимальный уровень АФП обнаруживается между 12 и16 нед беременности и постепенно снижается вплоть до рождения. В материнской сыворотке он определяется на 30-й неделе беременности, с максимальными значениями между 32 и 36 нед беременности, снижаясь к моменту рождения ребенка. Анализ отклонений уровня АФП в сыворотке крови беременной и в амниотической жидкости от соответствующих для данного срока значений используется в диагностике пороков развития плода (дефектов нервной трубки и брюшной стенки, синдрома Дауна), а также для мониторинга состояния плода во время беременности.
Нормальное значение АФП в сыворотке крови взрослого человека не превышает 10 нг/мл. Основными показаниями к определению концентрации АФП служат: выявление, мониторинг течения и оценка эффективности терапии первичной гепатоцеллюлярной карциномы и термином. При гепатоцеллюлярных раках чувствительность метода составляет 30—80%, при тератокарциномах желточного мешка яичника или яичка — 60—90%. Уровень АФП в сыворотке крови больных нередко достигает более 1000 нг/мл и коррелирует с размером растущей опухоли, стадией заболевания и эффективностью терапии.
Поскольку повышенная концентрация АФП в крови на 2—10 мес может предшествовать клинической картине рака печени, метод используется в качестве скрининга для выявления онкологической патологии у пациентов с циррозом печени. Исследование в этой группе проводится каждые 6 мес. Повышение уровня АФП более чем на 200 нг/мл свидетельствует о возможности развития рака печени. У больных, прооперированных по поводу данного заболевания, рекомендуется определение концентрации маркера ежемесячно до полугода, затем 1 раз в 3 мес в течение 2 лет, в дальнейшем — дважды в год.
В случаях герминогенных опухолей яичка уровень АФП определяют ежедневно в течение 1-й недели после операции, затем 1 раз в месяц в течение 2 лет, в дальнейшем — 2 раза в год; при герминомах яичка — 1 раз в 3 мес в течение 2 лет после окончания терапии, затем 2 раза в год. Опухоли половых желез зародышевого типа никогда не сопровождаются продукцией АФП.
При злокачественных опухолях молочной железы, бронхов, ректальной карциномы в случаях с метастатическим поражением печени уровень АФП бывает повышен, обычно до 100 нг/мл, но практически никогда не превышает 500 нг/мл. Одновременно у этих пациентов значительно возрастает концентрация РЭА, что позволяет дифференцировать вышеперечисленную патологию с первичной гепатоцеллюлярной карциномой. Кроме того, концентрация АФП может увеличиваться у 10—25% больных с гепатитами и циррозами печени, а также возрастать практически при всех заболеваниях у детей первого года жизни.
Хорионический гонадотропин (ХГ) — это гликопротеиновый гормон, состоящий из двух субъединиц — а и (3, причем а-субъединица идентична ос-субъединице лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов и тиреотропина гипофиза, а (3-субъединица специфична для хорионического гонадотропина: ХГ-специфическая антисыворотка взаимодействует только с ней.
Хорионический гонадотропин в физиологических условиях образуется в синцитиотрофобластах плаценты и выявляется в сыворотке крови с 6-го дня беременности. Уровень ХГ возрастает до конца первого триместра беременности, достигая максимума на 40—80-е сутки, а затем снижается. Изменения его концентрации, не соответствующие сроку беременности, могут указывать на внематочную беременность или угрожающий выкидыш.
У мужчин и небеременных женщин уровень ХГ в сыворотке крови составляет менее 0,1 нг/мл.
Показаниями к определению уровня ХГ являются: ранняя диагностика беременности, мониторинг эффективности терапии и диагностика рецидивов трофобластических опухолей, хориокарцином, хорионаденом, злокачественных опухолей яичка.
Чувствительность данного маркера при карциноме яичка и плаценты составляет до 100%,
при хорионаденоме — 97%, при несеминомных герминомах — 48—86%, при семиномах — 7—28%. Уровень свободной (3-цепи ХГ находится в прямой зависимости от объема опухоли. Исходный высокий уровень маркера является плохим фактором прогноза заболевания. Появление или повторное увеличение концентрации ХГ более чем на 50% от исходного, свидетельствующее о рецидиве или метастазах, опережает на 3 мес клинические проявления болезни.
Повышение уровня ХГ может наблюдаться также при раке толстой и прямой кишки (25— 77% случаев), у больных раком мочевого пузыря (до 30%), раком легкого (до 14%). Некоторые опухоли продуцируют только отдельные субъединицы ХГ (например, аденокарцинома поджелудочной железы вырабатывает в основном свободные ос-субъединицы гормона).
Ложное возрастание концентрации ХГ возможно при гемолизе крови и липидемии.
Карбогидратный антиген 19-9. Этот гликолипид (ганглиозид) относится к гаптену Lewisдетерминант группы крови. Он обнаруживается в эпителии желудка, тонкой кишки, поджелудочной железы плода. В следовых качествах карбогидратный антиген 19-9 (СА 19-9) содержится в сыворотке крови здоровых взрослых (менее 37 ед./мл), а также в слизеобразующих клетках, в поджелудочной железе, печени, легких.
Показаниями к исследованию уровня маркера являются: рак поджелудочной железы (чувствительность — 87%, специфичность — 94%), желчных путей (65 и 87% соответственно), колоректальной зоны (53 и 94% соответственно), желудка (41 и 95% соответственно). Корреляции между концентрацией СА 19-9 и массой опухоли нет. Однако, если у больных раком поджелудочной железы уровень СА 19-9 превышает 1000 ед./мл, то обычно имеет место вовлечение в процесс лимфатических узлов, а при концентрации более 10000 ед./мл — практически у всех пациентов выявляются отдаленные метастазы.
В случаях колоректального рака с высоким уровнем риска рецидива заболевания исследование СА 19-9 совместно с РЭА способствует увеличению вероятности ранней диагностики рецидива до 90%, с опережением клинических проявлений заболевания на 4—6 мес.
После проведенного лечения у больных опухолями ободочной и прямой кишки и раком желудка рекомендуется определение концентрации СА 19-9 после операции и/или каждого курса терапии, затем — каждые 3 мес в течение 1-го и 2-го года, на 3-м году — каждые 6 мес, в дальнейшем — 1 раз в год, при раке поджелудочной железы — ежемесячно первые 6 мес, последующие 1,5 года — 1 раз в 3 мес, затем 2 раза в год.
Кроме того, возможно применение СА 19-9 для дифференциальной диагностики карциномы поджелудочной железы и панкреатитов. Обычно при доброкачественных заболеваниях концентрация маркера повышается только у 12% больных и не превышает 45 ед./мл. Уровень СА 19-9 может возрастать при воспалительных заболеваниях желудочно-кишечного тракта и печени (обычно до 100 ед./мл). Поскольку этот гликолипид выводится исключительно с желчью, даже незначительный холестаз может быть причиной существенного повышения содержания маркера. В этих случаях необходим контроль активности ос-глутамилтрансферазы и щелочной фосфатазы.
Раковый антиген 72-4. Антиген распознает присутствие в сыворотке крови муциноподобного опухоль-ассоциированного гликопротеина TAG 72, который был идентифицирован иммуногистохимически на аденокарциномах ряда органов. Раковый антиген 72-4 (СА 72-4) обнаруживается в эпителиальных клетках плода, но практически не определяется у здоровых взрослых людей. Верхняя граница нормы — 2,0—4,0 ед./мл.
Изменение концентрации СА 72-4 учитывается при постановке диагноза рака желудка (чувствительность — 50%), толстого кишечника (55%), поджелудочной железы и желчных путей (45%), яичников, особенно при муцинозном варианте (60%). Уровень СА 72-4 коррелирует со стадией опухолевого процесса.
Возможно увеличение концентрации антигена у больных лейкозами, лимфомами, саркомами, мезотелиомами, меланомами.
Раковый антиген 15-3. Данный антиген представляет собой сывороточный муцингликопротеин. Он считается высокоспецифичным маркером рака молочной железы и используется для мониторинга течения заболевания и оценки эффективности проводимой терапии. Если его исходная концентрация больше 50 ед./мл, это свидетельствует о наличии скрытых или небольших по размеру метастазов и указывает на необходимость проведения дополнительного обследования. Возрастание концентрации ракового антигена 15-3 (СА 15-3) более чем на 50% предшествует картине рецидива и/или метастазирования на 4 мес.
При доброкачественных опухолях молочной железы уровень СА 15-3 не увеличивается. У здоровых небеременных женщин его содержание в сыворотке крови не превышает 28 ед./мл.
Умеренное возрастание этого маркера наблюдается в III триместре беременности (до 50 ед./мл), при острых и тяжелых хронических гепатитах, циррозе печени (также до 50 ед./мл). Диссеминация рака яичников, шейки матки, эндометрия, колоректальной зоны, легких, желудка, поджелудочной железы также сопровождается повышением уровня СА 15-3.
Муциноподобный раково-ассоциированный антиген (МСА) представляет собой высокомолекулярный гликопротеин. В норме его содержание в крови не превышает 11 ед./мл. Показанием к определению уровня антигена является мониторинг течения и выявление рецидивов карциномы молочной железы. Повышение уровня МСА коррелирует со стадией заболевания. Изменение концентрации антигена наблюдается за 18 мес до появления признаков возврата болезни.
Возрастание содержания антигена отмечается у беременных (начиная с 4-го месяца), в 20% случаев доброкачественных заболеваний печени и мастопатии. У женщин уровень МСА увеличивается с возрастом (на 0,05 ед./мл в год).
Раковый антиген 125 — это опухолево-ассоциированный поверхностный дифференцированный антиген, синтезирующийся фетальным эпителием. Верхняя граница нормы — 35 ед./мл, но там, где требуется повышенная специфичность, она поднимается до 65 ед./мл.
Определение ракового антигена 125 (СА 125) используется в мониторинге течения и оценки эффективности терапии серозной карциномы яичников. Чувствительность антигена при данной форме опухоли достигает 85%, у больных с муцинозной аденокарциномой она значительно ниже. В послеоперационном периоде получена прямая зависимость между уровнем С А 125 и величиной остаточных опухолей. Возрастание концентрации СА 125 более чем на 50% опережает клинический дебют рецидива заболевания на 4 мес.
Незначительное увеличение уровня С А 125 наблюдается при опухолях желудочно-кишечного тракта, карциноме бронхов, молочной железы, иногда — при воспалительных процессах, захватывающих придатки, а также при доброкачественных гинекологических опухолях. Отмечено возрастание концентрации антигена у больных аутоиммунными заболеваниями, гепатитом,
хроническим панкреатитом, циррозом печени, а также в течение трех последних месяцев беременности (менее 50 ед./мл).
Простата-специфические маркеры. Показанием к определению простата-специфических маркеров является мониторинг течения и оценка эффективности терапии карциномы простаты, мониторинг состояния пациентов с гипертрофией предстательной железы с целью обнаружения ее злокачественного перерождения.
Простатический специфический антиген (PSA) является физиологическим экскреторным продуктом простаты. Это калликреиноподобная протеаза, уменьшающая вязкость спермы. У здоровых мужчин без гипертрофии простаты границей нормы PSA считается 4 нг/мл. Концентрация PS А коррелирует с размерами опухоли. Чувствительность ОМ приближается к 70%, специфичность — к 90%. Определение PSA может быть рекомендовано для скрининговых обследований мужчин в возрасте старше 50 лет. Наиболее важной является динамика изменения показателя, а не его абсолютное значение. При аденоме предстательной железы уровень PSA может увеличиваться до 10 нг/мл, но редко превышает 30 нг/мл.
Простатическая кислая фосфатаза (PAP) — изофермент кислой фосфатазы. Ее концентрация в норме не превышает 4 нг/мл. На ранних стадиях рака предстательной железы РАР менее чувствительна, чем PSA, но обладает более высокой специфичностью для данного заболевания.
После радикального хирургического вмешательства в течение 6 нед концентрации РАР и PSA нормализуются, а после простатэктомии не определяются. При динамическом наблюдении уровень маркеров оценивается каждые 3 мес.
Концентрация РАР и PSA изменяется после пальцевого ректального исследования, цистоскопии, колоноскопии, трансуретральной биопсии, лазерной терапии. Для исключения ложного подъема уровня маркеров, особенно у пациентов с гипертрофией простаты, забор крови следует проводить спустя неделю после этих процедур или до них. Необходимо учитывать, что экспрессия PSA может ингибироваться при антиандрогенной терапии.
Цитокератин 19 фрагмент. Цитокератины — нерастворимые каркасные белки клеток, их известно более 20. Фрагменты цитокератина 19 (CYFRA 21-1) растворимы в сыворотке крови.
В норме уровень CYFRA 21-1 не превышает 1,8 нг/мл. Чувствительность маркера при крупноклеточном раке легкого составляет 42%, при плоскоклеточном — 56—80% в зависимости от
степени распространенности опухолевого процесса. Для мониторинга терапии рака легкого необходимо ежемесячное определение уровня CYFRA 21-1. Исследование концентрации маркера также целесообразно при инвазивных рецидивирующих опухолях мочевого пузыря.
Концентрация фрагмента цитокератина 19 может возрастать у больных мелкоклеточным раком легкого (в 15% случаев), опухолями головы и шеи (в 25%), а также у пациентов с доброкачественной патологией легких (4%) и в случаях изменений в легких, обусловленных печеночной и почечной недостаточностью (34%).
Нейрон-специфическая енолаза (НСЕ) — фермент гликолитической цепи, выявляется в нейронах, нейроэндокринных клетках нервной системы, эритроцитах и тромбоцитах, ткани молочной железы, скелетных мышцах и миокарде. Верхняя граница нормы — 12,5 нг/мл.
Уровень НСЕ повышается у больных мелкоклеточным раком легкого (чувствительность 40—90% в зависимости от стадии заболевания), при опухолях нейроэктодермального или нейроэндокринного происхождения, нейробластоме (чувствительность 30—55%). Наличие НСЕ в цереброспинальной жидкости является плохим фактором прогноза.
Для мониторинга терапии концентрация маркера оценивается после каждого курса лечения, затем 1 раз в 3 мес на протяжении 1-го и 2го года наблюдения, в дальнейшем — 2 раза в год. Возрастание уровня НСЕ на 1,5 мес опережает клинические проявления прогредиентности течения опухолевого процесса. Определение содержания НСЕ используется в качестве скринингового метода при формировании групп повышенного риска в отношении рака легкого с эффективностью около 80%.
Концентрация маркера может повышаться при крупноклеточном раке легкого (до 25% случаев), доброкачественной патологии легких (10%), апудомах (25%). Существенно завышают результаты анализа гемолиз и отсроченное центрифугирование взятого образца крови (более чем через 1 ч после забора крови).
Кальцитонин (СТ) — пептид, состоящий из 32 аминокислот, вырабатываемый С-клетками щитовидной железы. Верхняя граница нормы у мужчин — 10 пг/мл, у женщин — 8,3 пг/мл. Основное показание к назначению — мониторинг течения и эффективности терапии медулярного рака щитовидной железы. Поскольку кальцитонин обладает высокой чувствительностью (до 90%), определение его уровня в крови может
быть использовано для скрининга и ранней диагностики рака щитовидной железы в группах повышенного риска (семейный рак щитовидной железы, множественные эндокринные заболевания).
При динамическом наблюдении уровень кальцитонина необходимо оценивать через 1 мес после хирургического лечения, а затем каждые 3 мес.
Концентрация маркера может возрастать при феохромоцитоме, карциноидных опухолях пищеварительного тракта, эндокринных опухолях поджелудочной железы, мелкоклеточном раке легкого, раке молочной железы, хронической почечной недостаточности гиперпаратиреоидизма.
Тиреоглобулин (TG). В норме концентрация маркера не превышает 25 нг/мл. Показанием к исследованию TG является дифференцированный рак щитовидной железы (чувствительность более 90%). При диспансерном наблюдении уровень TG определяют через месяц после радикальной операции, а затем каждые 3 мес. Увеличение концентрации маркера на 5 нг/мл требует тщательного обследования больного для исключения местного рецидива и/или метастазов.
Уровень TG может возрастать также при токсическом узловом зобе, простом зобе, остром или подостром тиреоидите.
Антиген плоскоклеточной карциномы (SCC) — это гликопротеин, выделен из печеночных метастазов плоскоклеточной карциномы шейки матки. Верхняя граница нормы — 2 нг/мл.
Возрастание уровня маркера отмечается у больных плоскоклеточной карциномой шейки матки (до 85%), при карциноме носоглотки и уха (до 60%), в 31% случаев плоскоклеточной карциномы легкого, в 17% наблюдений немелкоклеточного рака легкого. Увеличение концентрации антигена плоскоклеточной карциномы может наблюдаться при почечной недостаточности и у больных с гепатобилиарной патологией. Ложноположительные результаты появляются при загрязнении исследуемых образцов крови элементами кожи и слюны.
Таким образом, динамическое определение уровня опухолевых маркеров позволяет прогнозировать течение заболевания, оценивать эффективность проводимой терапии, своевремен
ю выявлять среди больных в состоянии ремиссии лиц с высоким риском рецидива опухолевого процесса, а также служит скрининговым
методом в группах с высоким риском возникновения рака щитовидной железы, простаты, легкого.